前言

2025 年 2 月，复旦大学上海公共卫生临床中心的李锋教授团队在《Fundamental & Clinical Pharmacology》杂志上发表了一篇题为 “西维来司他钠在中国重症肺炎患者中的群体药代动力学研究” 的文章。该研究首次对西维来司他钠在重症肺炎患者中的药代动力学（PK）特征进行了深入分析，并基于模型提出了精准剂量调整策略，为临床合理用药提供了重要参考。本期小编将为大家分享这篇文章。

文章摘要

西维来司他钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，被广泛用于治疗重症肺炎。然而，目前对于西维来司他钠在重症肺炎患者中的药代动力学（PK）特性仍不清楚。本研究旨在了解西维来司他钠在中国重症肺炎患者中的药代动力学特征，以优化剂量方案。本研究共纳入 15 名接受西维来司他钠治疗的患者，剂量为 300-500 mg，每 24 小时给药一次，输注持续时间为 5-14 天。共采集 48 份血样，采用超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）检测血浆中药物浓度。利用 MONOLIX2024R1 软件进行群体药代动力学（PPK）分析，并通过蒙特卡洛模拟评估不同剂量方案和协变量水平在目标治疗药物监测浓度范围（稳态谷浓度 Cmin,ss 为 8-12 mg/L）内的效果。患者的平均年龄为 65 岁（范围 35-87 岁），其中男性 13 名，女性 2 名。数据最佳拟合为一室模型，且存在比例残差误差。西维来司他钠的表观分布容积（V）和表观清除率（CL）分别为 20.88 L 和 1.79 L/h。总胆红素（TBIL）被确定为影响西维来司他钠清除率的协变量，建议在 TBIL 水平升高的患者中降低剂量。蒙特卡洛模拟显示，西维来司他钠显著抑制了 TGF-β/Smad 信号通路，但这种抑制作用可以通过使用 miR-744-5p 抑制剂来抵消。本研究表明，重症肺炎患者的清除率（CL/F）与健康个体相似。总胆红素（TBIL）可影响西维来司他钠的 CL/F，因此基于 TBIL 的剂量方案为实现西维来司他钠治疗提供了一种实用策略。

简介

肺炎是一种常见的急性呼吸道感染，主要影响肺泡和远端气道，全球范围内造成了沉重的健康负担，与高发病率和短期及长期死亡率相关。重症肺炎可由多种病原体引起，包括细菌、病毒或真菌感染，还可能与不恰当的初始抗生素治疗以及一些基础疾病（如心血管疾病）有关。中性粒细胞是最早被招募到感染部位的免疫细胞之一，它们在重症肺炎中过度激活并释放中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），导致肺损伤。西维来司他钠作为一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，被广泛用于治疗重症肺炎，但其在重症肺炎患者中的药代动力学特性尚不清楚。目前的临床剂量是基于健康志愿者的数据，而重症肺炎患者与健康人群在生理条件上存在较大差异，因此，了解西维来司他钠在重症肺炎患者中的药代动力学特征对于优化剂量至关重要。

结果

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生物样本分析结果

西维来司他钠及其内标物的多反应监测（MRM）前体/碎片离子分别为 m/z 433.2→331.1和 m/z 442.2→398.2(图1A)。在双空白样本中未观察到西维来司他钠的内源性干扰(图1B)。在定量下限（400 ng/mL）(图1C)和临床样本(图1D)中，西维来司他钠均在约 1.14 分钟处检测到单一色谱峰。校准范围为 400-40000 ng/mL，定量下限为 400 ng/mL。方法学验证结果显示，准确性在 85.00%-115.00% 之间，变异系数（CV%）小于 15.00%，符合美国食品药品监督管理局指南标准。

图1. 西维来司他钠的 LC-MS 谱图。(A) 西维来司他钠的 MS/MS 谱图；(B) 空白血浆中的色谱图；(C) 定量下限（LLOQ）浓度（400 ng/mL）的血浆色谱图；(D) 代表性临床样本的色谱图

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人口统计学特征

本研究共纳入 15 名中国重症肺炎患者，其中男性 13 名（86.7%），平均年龄 65 岁（范围 35-87 岁）。总胆红素（TBIL）水平为 7.6（2.2-19.8）μmol/L。所有患者均未感染结核病，部分患者感染了梅毒（1/15）、新型冠状病毒（3/15）、乙型肝炎病毒（5/15）、丙型肝炎病毒（9/15）和人类免疫缺陷病毒（2/15）。大多数患者合并使用了美罗培南（n=9）、甲泼尼龙琥珀酸钠（n=13）和奥美拉唑（n=14）。

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群体药代动力学模型

①基础模型

在基础模型建立过程中，一室模型相较于二室模型和三室模型具有更低的赤池信息准则（AIC）值（240.81 vs. 248.9 vs. 260.13）和贝叶斯信息准则（BIC）值（245.05 vs. 255.98 vs. 270.04），因此选择一室模型作为结构模型。基础模型参数估计结果显示，西维来司他钠的表观分布容积（V）为 20.06 L，表观清除率（CL）为 1.75 L/h。

②协变量分析

在协变量分析中，共筛选了 32 个潜在协变量，最终确定总胆红素（TBIL）为显著协变量，其与西维来司他钠的清除率（CL）呈负相关（相关系数为 -0.82），且可显著降低清除率的个体间变异性（BSV）(图2)。

图2. 清除率(Cl)与总胆红素(TBIL)的相关性。

③最终模型评估

拟合优度（GOF）图显示模型具有良好的描述能力，观察到的浓度与个体预测值或群体预测值之间无系统偏差(图3)。条件加权残差（CWRES）图显示，随时间变化无系统偏差(图4A , B)，且残差值在 -2 至 2 之间随机分布，表明模型预测准确。归一化预测分布误差（NPDE）图显示，密度和概率分布接近正态分布，均值约为 0，标准差约为 1(图5)。视觉预测检验（VPC）图显示，观察到的浓度与模拟浓度在 10%、50% 和 90% 分位数水平上无显著差异，表明模型对中心趋势和变异性具有良好的预测能力(图6A)。归一化预测分布误差（NPDE）图未显示出随时间的系统性偏差，表明模型拟合适当(图6B)。

图3. 观察值与群体预测值（左）和个体预测值（右）的对比。

图4. 条件加权残差（CWRES）与时间（A、B）和预测浓度（C、D）的对比。

图5. 残差分布。(A、B) 个体加权残差（IWRES）和归一化预测分布误差（NPDE）的密度分布；(C、D) 个体加权残差（IWRES）和归一化预测分布误差（NPDE）的概率分布

图6. 最终模型的视觉预测检验（VPC）。(A) 浓度与时间的 VPC 图，阴影表示预测区间，线条表示实测百分位数（10%、50%、90%）；(B) 归一化预测分布误差（NPDE）与时间的关系

④基于模型的精准剂量调整

基于最终建立的非线性模型进行蒙特卡洛模拟，结果显示，西维来司他钠的稳态目标谷浓度（Cmin,ss）应维持在 8-12 μg/mL。根据总胆红素（TBIL）水平，将患者分为三类：TBIL<3.4 μmol/L、3.4 μmol/L≤TBIL<17.1 μmol/L 和 17.1 μmol/L≤TBIL<34 μmol/L。对于 TBIL 在 3.4-17.1 μmol/L 的典型患者，300 mg 剂量可达到目标谷浓度范围(图7A)。对于 TBIL<3.4 μmol/L 的患者，400 mg 剂量可达到目标谷浓度范围(图7B)。而对于 TBIL 在 17.1-34 μmol/L 的患者，剂量可降低至 150 mg(图7C)。参与本研究的所有患者TBIL的范围为2.2-19.8 μmol/L，150 mg剂量的（Cmin,ss）远低于8 μg/mL(图7D)。

此外，本研究还收集了患者的西维来司他钠谷浓度数据，并按 TBIL 水平进行分层，结果显示，TBIL 水平较高的患者西维来司他钠谷浓度也较高，且对于 TBIL>17.1 μmol/L 的患者，超过一半的患者西维来司他钠谷浓度高于 12 μg/mL(图8)。

图7. 不同剂量方案下模拟的浓度时间分布。(A) 300 mg 剂量，3.4 μmol/L≤TBIL<17.1 μmol/L；(B) 400 mg 剂量，TBIL<3.4 μmol/L；(C) 150 mg 剂量，17.1 μmol/L≤TBIL<34 μmol/L；(D) 150 mg 剂量，2.2 μmol/L≤TBIL<19.8 μmol/L

图8. 按总胆红素（TBIL）分层的西维来司他钠谷浓度分布。

结论

本研究首次建立了西维来司他钠在中国重症肺炎患者中的群体药代动力学模型。结果显示，重症肺炎患者的清除率（CL/F）与健康人群相似，总胆红素（TBIL）水平是影响西维来司他钠药代动力学的重要协变量。基于模型的模拟结果建议，对于 TBIL 在 17.1-34 μmol/L 的患者，西维来司他钠剂量可降低至 150 mg，以避免药物过量暴露。该群体药代动力学分析为重症肺炎患者中西维来司他钠的精准剂量调整提供了重要依据。

材料与方法

1. 研究设计与参与者

本研究是一项单中心、观察性研究，共纳入 15 名接受西维来司他钠治疗的重症肺炎患者。纳入标准包括：年龄≥18 岁，入住上海公共卫生临床中心，中度至重度呼吸衰竭（氧合指数≤200）。排除标准包括妊娠、哺乳、癌症或已知的酒精或药物滥用史。患者接受西维来司他钠 300-500 mg，每 24 小时静脉输注一次，持续 5-14 天。

2. 血样采集与临床信息收集

在西维来司他钠输注开始后的第 1-9 天，以及停药后的第 1-4 天采集血样。每名患者采集 1-5 份血样。血样采集后，立即分离血浆，加入稳定剂后储存于 -80℃，用于药物浓度检测。同时收集了患者的基线临床特征，包括性别、年龄、体重、身高、肝功能指标（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素等）、肾功能指标（如血清肌酐、估算肾小球滤过率等）、炎症指标（如 C 反应蛋白、降钙素原等）以及合并用药情况。

3. 生物样本分析

采用超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）检测血浆中西维来司他钠的浓度。色谱柱为 C18 柱，流速为 0.5 mL/min，梯度洗脱时间为 3.5 分钟。

4. 群体药代动力学建模

使用 MONOLIX2024R1 软件进行群体药代动力学分析。采用随机近似期望最大化（SAEM）算法估计群体药代动力学参数。首先建立基础模型，测试了一室、二室和三室模型，最终选择一室模型作为结构模型。然后进行协变量分析，评估了包括患者人口学特征（如年龄、性别、体重、身高）和实验室检查指标（如肝功能指标、肾功能指标、炎症指标等）在内的 32 个潜在协变量对模型参数的影响。最终确定总胆红素（TBIL）为显著协变量，其与西维来司他钠的清除率（CL）呈负相关。模型评估通过拟合优度（GOF）图、参数精度（RSE%）以及模拟工具（如归一化预测分布误差 NPDE、视觉预测检验 VPC）进行。最后，基于最终模型进行蒙特卡洛模拟，评估不同剂量方案在不同协变量水平下的药物浓度分布情况。

参考文献：

PMID：39923809  Doi: 10.1111/fcp.70001

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