再生医学,作为一门利用细胞、组织和器官再生的原理来修复和替代受损组织的学科,集合了生命科学、材料科学、工程学、计算机科学等多学科的理论和方法,融合组织工程技术、干细胞再生技术、克隆技术和基因工程技术等多项现代生物工程技术,通过刺激人体自身的再生能力,促进组织生长、修复和重塑,以达到恢复受损组织的功能和结构的目的。

近年来,随着再生医学不断发展,目前已逐渐形成了三大重要细分领域,分别是细胞治疗、再生医学材料、再生组织器官移植。其中,基于再生医学细胞问题解决方案的“皮肤再生与抗衰研究”成为行业热门话题,再生医学健康美容的应用开始被大众所接受,推动着行业整体向前高质量演进。

本期功勋专题人物:教育部“长江学者”特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家重点研发计划项目和“973计划”首席科学家、博士生导师、国际知名的组织工程与再生医学专家金岩教授。作为再生医学研究的先行者,其领导的研发团队不仅在组织工程研究领域处于国际领先水平,而且研发领域涵盖再生医疗、医美等多个核心板块,是中国当代组织工程与再生医学产业化当之无愧的引领者,也是将再生医学向护肤领域延伸的第一位思想者与践行者,为皮肤修复与美容抗衰老领域带来了多项重大突破性研究,化妆品行业的皮肤体外检测模型、外泌体等技术创新都跟金岩教授研究有莫大关联。

峥嵘岁月,言行皆可见“家国”情怀

1985年大学毕业后,金岩教授进入第四军医大学(现空军军医大学)的口腔病理科攻读硕博学位。在此阶段,金岩教授通过查阅文献了解到人体组织包括口腔在内的全身器官,其实都对再生的需求非常大,例如大面积的烧伤对再生皮肤的需求等。而在当时,中国改革开放大船刚驶出不远,许多高精尖领域几乎都是一片空白,再生医学领域亦是如此。为了弄懂这个课题,在我国著名口腔医学专家杨连甲等博导的全力争取与帮助下,金岩教授申请到了世界卫生组织在中国每年仅限两个的免费文献查阅机会,才基本弄清了组织“再生”的概念。

正是在不断查阅文献的过程中,金岩教授下定决心在“再生医学”方向深耕,而这也成了未来我国“再生医学”领域的起点。在金岩教授与团队的努力下,中国的“组织工程与再生医学”初见雏形。并随着细胞生物学、材料学的不断发展,20世纪90年代末期,组织工程与再生医学的概念才拨云见雾,开始成型,直到进入新世纪,才慢慢被大家所熟知。

“我非常地感慨,因为前不久我刚参加完第十一届全国组织工程与再生医学大会,10多年时间,组织工程与再生医学发展非常快,目前中国几乎每个院校都有这个专业,越来越多的人才加入我们,共同推动中国组织工程与再生医学领域基础研究和临床应用转化,而当时我们团队起步的时候,再生医学还是一个比较崭新的学科,只有一个非常模糊的概念。”金岩教授感慨道。

据金岩教授介绍,起始于硕博期的“组织工程与再生医学”科研方向,经过多年研究,团队于1999年建成了国内领先的组织再生修复研究平台,并在2000年组织工程皮肤研究动物实验成功,多项代表性的科研成果填补了中国在组织工程皮肤产业化的空白。2001年,新中国高技术人才培养的摇篮“863项目”落定,国家提高了对组织工程皮肤领域的科研重视,自此,金岩教授及团队踏上了组织工程与再生医学产业化的征程,也正式进入了第一个阶段——组织工程皮肤的产业化。

2007年,金岩教授及团队不负众望,取得了第一个组织工程产品注册证(组织工程皮肤产品),正式宣告中国迈进了人工皮肤产业化的阶段,并成为世界上第二个具有含活细胞种子功能产品的国家。有趣的是,在人工皮肤研制成功后,金岩教授还萌生了另外一个想法:再生医学技术可以做出皮肤,并在临床应用,那它还可以为皮肤做什么呢?是否可以做出取代化妆品上市之前的动物实验的类器官体外检测模型?

基于此,经过不断地尝试,金岩教授及团队于次年(2008年)成功开发出了我国第一个皮肤体外替代检测模型——3D重组表皮模型Epikutis®并实现了产业化,这是以中国人的皮肤组织分离出的角质形成细胞为种子细胞,经专利技术构建而成,可以清楚地看到基底层、棘层、颗粒层和角质层结构,具有高度类似于天然皮肤的复层化结构、生理及代谢功能。一般用于安全性检测,包括皮肤腐蚀性、皮肤刺激性、皮肤光毒性、遗传毒性等;也可用于功效性检测,包括皮肤屏障、保湿、抗炎、UV防护、经皮吸收等。此种模型同样具有里程碑的历史意义,其又一次打破了中国在此领域的空白,让我国成为继德日法美后的第5个拥有此模型的国家,金岩教授以及团队也进入了产业化进程的第二个阶段——皮肤体外替代检测模型,并不断推进,于2013年建成了国际领先的皮肤生理学检测平台(CBT),在行业化妆品深度评价平台、快速检测平台上都处于领先地位。

一环扣一环,在研究皮肤领域的不断深化下,金岩教授以及团队同期也发现了具有繁殖与定向分化的功能干细胞,它对人体疾病以及皮肤抗衰的重要性。据了解,干细胞分泌的蛋白质、酶、生物活性因子等,可以帮助修复、增强细胞间信号传导通路。随着人体老化,干细胞数量和活性开始降低,身体自我修复功能减弱,如何通过干细胞的研究解决细胞修复与再生问题,是生物医学领域重大的课题。

2011年,金岩教授以及团队研制的组织工程皮肤成果获得了国家科技进步一等奖,并被列入了中国医学科技10年跨越代表。同年,团队还承担了国家“973计划”干细胞抗衰老首席科学家项目,开始进入了科研产业化的第三个阶段——干细胞抗衰研发,并在国际上率先成功实现了基于干细胞的临床全牙髓再生,在建成规模化医疗级干细胞库、研发干细胞治疗药物的同时,将干细胞研究引入护肤领域,“再生医学美容概念”被提出。

当然,随着对组织工程研究项目的深入研究,含细胞才是组织工程产品的狭义概念慢慢被替代,除了含细胞的组织工程产品例如人造皮肤以外,不含细胞的组织工程产品也开始进入临床应用。金岩教授以及团队成功研制出了第一代组织工程角膜,并获得全球首个注册证,成为国际上第一个用于临床治疗的人工生物角膜,这也是其产业化进程中的一个重要阶段,并被国家科技部纳入了“十三五”“十四五”重点计划内。

可以说,金岩教授带领下的核心团队的再生医学产业化历程几乎就是中国组织工程与再生医学发展的一个缩影,多项科研成功均填补了国家再生医学相关领域的空白,可以说是屹立于中国在再生医学领域产业化的一座灯塔。

“我记得很清楚,2011年世界再生医学高峰论坛在中国西安举办,由于是闭门会议,平时只在文章里看到的国际专家都自费来参加,这不仅是对我的认可也是对我们国家的认可,对于我国迈进了人工皮肤产业化的阶段具有什么样的重要意义,他们是有一个清晰认识的。”金岩教授说道。

追本溯源,“基础研究”“转化研究”协同发展

不难看出,金岩教授及团队将“基础研究”做扎实的同时,产业化一齐协同并进。再生医学也在团队的不断摸索下渐渐以组织工程技术、干细胞技术为主的两大技术为支撑,开始衍生各类产品。其中,干细胞及其衍生技术和再生型生物材料技术,分别在行业内的皮肤功能产品、科技护肤产品中发挥重要作用,而对于这些产品的诞生,离不开金岩教授和团队对问题的“追本溯源”。

“当我们从器官的再生组织做到干细胞领域的时候,‘为什么干细胞在再生中发挥重要作用?’成为我们每天都会思考的问题。”金岩教授表示。“后来在我们发现干细胞可以通过细胞外囊泡恢复宿主细胞的功能后,‘囊泡除了在人身上有,还在哪些物种中出现呢?’又成为我们继续思考的问题,后面也确实证实很多植物都含有囊泡。而在护肤领域,配方只是将活性成分有效地传达给皮肤的载体而已,我们的这个发现相当于发现了兼备提升抗老功效与减少刺激的活性成分—‘外泌体’。囊泡对美容领域的革新不言而喻。”

据了解,在所有种类的细胞外囊泡中,外泌体的平均粒径最小(小于150纳米)、均一度最高(即粒径分布范围最窄)、组成最为复杂、功能最为多样,因此其理论和应用价值最高,得到了最深入的研究和广泛应用,目前提到细胞外囊泡大多是指外泌体。

2015年,金岩教授在国际上发表论文,提出并证明了外泌体对衰老的重大影响和作用机制,着手研究外泌体在护肤领域的应用,并于2017年首次实现了外泌体技术转化,建立了以再生医学美容与科技护肤的全体系布局,形成了再生医学健康美容的生态群。此外,在此研究的基础之上,在2020年金岩教授领导的科研团队还发布了关于植物外泌体的研究,以更智能更靶向的方式彻底改变了包括化妆品行业在内的多个领域的植物应用方式。

“现在的化妆品已经不是过去涂脂抹粉的时代了,我们已经进入靶向时代。”金岩教授表示,“举个例子,现在‘肉毒’作为我们常见用于改善皱纹的一种医美方式被大家所熟知,但它其实存在着一定的神经毒性且价格昂贵,‘如何能解决这个问题的同时还能智能靶向修复细胞’便成了我们的研究方向。事实证明,基于RGD小分子多肽原料,可以有效地引起细胞黏着,更加紧密地提高对细胞包括保湿、抗皱等在内的各个靶向功效表达效率。”

据了解,两个或两个以上氨基酸通过肽键共价连接而形成的天然活性物质统称为肽,一般超过20个氨基酸称为多肽,多肽类化合物具有高生物活性、易吸收、安全无毒的优势,且具有美容护肤、抗衰老等作用,不过,由于多肽易被体内的蛋白酶所切割并降解,且未经改造的天然多肽透皮性不佳,生物活性难以充分发挥,所以在化妆品多肽原料设计和开发中,一般会对其进行结构改造,以提高皮肤渗透性和生物活性。金岩教授及团队就将自主研发的纳米金工程化技术跟合成多肽结合变成纳米球,成功研制出来了可涂抹的类肉毒纳米金超分子多肽(纳金泰®),该产品能够迅速穿膜,快速精准作用皱纹根源,通过抑制SNAP25与Rabphilin-3A之间的相互作用,抑制神经递质释放,调控肌肉纤维的收缩,最终达到除皱的效果。引领了生物护肤的新领域。

2023年,佰鸿集团面向全球发布了鲲鹏胶束超分子技术平台,基于该技术平台延伸出划时代的“泰束®”(多肽多效)和“粘复泰®”(细胞智能靶向)两大类技术投入市场应用。其中,该技术平台下的“泰束®”技术,通过对多肽进行有序自组装,使其形成一个稳定的超分子结构并具备智能靶向性的纳米胶束,实现多肽的高效递送透皮。同时,该技术可搭载各种类型的活性多肽发挥“双肽双效”的功效,实现一款原料发挥多重功效的品质提升,同时借助优异的渗透性能,精准作用皮肤有效改善市场多肽类原料难吸收、易失活、不稳定等各类应用难题。例如通过“泰束®”技术并搭载人源真®胶原蛋白肽、蜂毒肽、美白肽等,在实现精准抗衰的同时,分别发挥主动修复体内受损和缺失的胶原蛋白以及舒缓、美白的功效。

图:泰束®美白肽

在生理盐环境下会自动解离,泰束®发挥抗皱功效,美白肽发挥美白功效

同平台下的“粘复泰®”技术,通过对细胞黏附多肽的研究,结合生物活性分子,从而使活性分子与细胞、细胞外基质亲密结合,更多停留在细胞周围并长效作用于细胞,达到更为有效的护肤目的。同时,通过精巧“伪装”帮助活性分子跨越皮肤屏障,提高渗透性,从而打破部分原料在配方应用的局限性,例如“粘复泰®”透明质酸、“粘复泰®”神经酰胺、“粘复泰®”海藻酸钠等多款新技术产品,让有效成分在原有功效基础上大幅升级,能更好地渗透皮肤,加速细胞吸收,让皮肤深层细胞变得更加充盈饱满,从而焕发肌肤活力。可以说,两项技术为美妆护肤领域带来了颠覆性的技术革新。

图:粘复泰®海藻酸钠

坚守初心,“使命感”“责任感”驱动前进

当然,多项领先于全球的科研成果的背后,凝聚着金岩教授与团队20多年的血泪与汗水。在谈及这漫长的征程里遇到的困难时,金岩教授也十分地感叹,“时间过得飞快,这条路我们坚持走了很久很久。在这个领域里,我们不仅仅有基础研究团队,还有产业化研究团队,而且我们都做出了成果。所有的研究成果包括牙齿的再生研究,还是人造皮肤等,都是超过10年的历程,要说我们遇到了什么具体的困难,那实在是太多,数不过来,感人的事迹也很多,比如我们团队里的一位临床医生刘亚玲,就将自己大腿的皮肤用于临床试验,令人钦佩。没有强大的使命感和责任感驱动,我们没有办法走到今天。”

据了解,截至目前,金岩教授已在Physiological Reviews、Sci Translation Med、Nat Biomed Eng、Sci Advances、Cell Metabolism、J Extracell Vesicles、Biomaterials、Autophagy、Trends in Cell Biol等杂志发表SCI收录文章248篇,其中影响因子10分以上文章50余篇,引用21494余次,h指数82,共获国家科技进步一等奖1项、省部级科技一等奖5项,其领导的科研团队,更是汇集了国内外顶尖再生医学、组织工程学、临床医学、材料学等学科专家与研发人才,不仅建立起再生医疗、干细胞治疗、3D组织器官与医美替代检测、医学美容护肤、再生科技食品6大研发平台,还制定了组织工程领域3项国家行业标准,承担多项国家重点研发计划项目,在再生医学技术与产品开发方面取得了举世瞩目的标杆性成果。

“要把研究成果的文章写在祖国大地上”,在评价自己与团队的再生医学产业化的历程时,金岩教授用了这样的一句话概括,“这是我们做研究的初心。基础研究的文章重要吗?重要,它是一个学术发表的创新总结,但我们谈到影响因子的时候,只有这个文章成为成果,他才能在整个人类社会化上留有痕迹,才能造福于全人类。可以说,这个的影响力更大,也更难。”

聚焦再生医学在护肤领域在未来的创新,金岩教授也分享了自己的观念,“随着大家对皮肤美容的重视,吸引了越来越多的人才包括企业家、企业在内的资本入驻,还有交叉学科进入此领域的扩展,都在加速着健康美容不断地向前发展。目前,再生医学美容科技的时代已经到来,这不是想象而是真实发生的,我觉得更多是带来了一个认知的改变。在未来,消费者将会更加聚焦皮肤健康要解决的根本问题是细胞,除此之外,对皮肤将会有更加全面的且深入的认识,例如在微生态、免疫学、干细胞等认知的加持下,对皮肤问题包括皮肤屏障的变化、神经酰胺的变化等,能够找到对应的方法去解决它。”

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责任编辑：kj005