杜昱光

中国科学院过程工程研究所  北京海淀  100190

导语：“人体器官芯片”能够模拟药物对人体重要器官的影响，让科学家们不再完全依赖于细胞或动物进行早期的药物测试。此外，还能够更准确的反映人体对于药物的反应。在助力新药研发的同时，又可替代部分实验动物，降低动物的使用量。据了解，人体器官芯片是一门新兴的前沿科学技术，也是一门典型的多学科交叉汇聚技术，对人类健康和生命健康产业发展具有重要的战略意义，引发了来自政府,科学界和产业界的广泛关注。

1.研究背景及发展现状

每天我们吃进去各种各样的食物，一些容易吸收的物质会在十二指肠被吸收入血，有许多难于消化吸收的食物会进到我们的大肠。在这个部位，形成了一个数以10万亿计的微生物种群。这些微生物通过进一步地对食物当中的一些成分进行代谢，对我们各个器官产生一系列的影响。

以色列的一位专家也已经告诉我们：任何一个慢性病的发生，都是跟我们肠道里边的某种肠道菌变坏相关。食物从口腔进入，再到胃及十二指肠，然后再经过大肠被微生物进行转化。在这个过程当中，由于我们肠道中的氧的分压、pH以及胆汁酸的浓度，都会发生一系列的变化，会直接对人体健康起到非常大的一些作用。

我们把大肠切开来去看它的横断面，大肠的黏液层，这一部分恰恰是微生物聚集在我们的肠道里非常关键的一层粘液，也恰恰是保护着我们肠道非常重要的黏液层。

把这些的黏液层结构放大来看是什么呢？它是由蛋白以及大量的糖链来构成的。而我们正准备再去找食物与肠道菌群的关系的时候，看到了一个图。我们在这张图的中心看到了一个阴阳的平衡，也看到了太极的影子，而且也正是我们每天入口到肠道的食物与肠道里微生物形成的这种相互作用，形成了一个阴阳的平衡，共同调节着我们肠道里的微生态环境。

我们每天吃进的食物中有很多的糖链，而我们肠道表皮细胞上也有很多糖链，而肠道内微生物细胞壁上也有大量的糖链。这些微生物表面糖链、食物当中的糖链与我们肠黏液层上的糖链相互产生作用，这三种不同来源的糖链在肠道里发生着相互调节作用，研究他们之间结构特点及其调控机制等，就形成了“肠道糖组学”的重要研究内容。

2.人体糖链的重要作用

我们把黏液层剖析来看，它是由很多的蛋白聚糖，我们把它叫做MUC2（黏蛋白2），上面有大量的糖链以O连接方式与这个蛋白相连接。而这些糖链的结构，恰恰就是肠道里的一些微生物所识别、粘附、定植的重要靶点结构。

一旦上面的糖链发生了改变，所定植的微生物的种群结构会随之而发生一系列的改变。如果糖链没能按照要求正确加工完成，就会造成肠道炎症发生。糖链的复杂结构及其丰富多样的活性功能，科学界已经把糖链作为“生命的密码”，这是生命巨大信息的一个载体。

举个例子来讲，糖链跟血型、跟疾病有什么关系呢？我们的ABO血型实际上就受糖链来控制的。A血型跟O血型就差一个单糖，把这个单糖切掉，这个人就是O型血。我们的临床医生们又发现了一个现象，就是说为什么O血型的人比B血型的人和A血型、AB血型的人更容易感染幽门螺杆菌,这里是否存在着血型与胃黏膜表面糖链的关系？我们知道细胞的表面除了蛋白上的糖链，还有脂质上的糖链，另外去年报道在RNA上也发现了糖链。所以，糖链对我们人体的健康调节发挥了重要的作用。

为什么糖链是“生命密码”的载体？我们可以来推测一下，4种不相同的氨基酸组合成四肽的话，大概能形成24种排列。而4种不同的单糖让它们进行排列的话，理论上可形成3万5千多种结构。

而我们知道从基因组到转录组到蛋白组，实际上它是一个按照模板来进行逐级信息量放大的过程。我们发现糖组的信息载量远远超过蛋白组、转录组和基因组，而且它却是非模板驱动的。

“肠道糖组学”是解密肠道很多神奇功能不可或缺的一个重要的研究内容。在上世纪90年代，国际上形成了一个新的学科——糖生物学，与其伴随和对应的就是糖工程。它是随着基因工程、蛋白质工程之后的第三大生物分子技术，目前认为它是生物化学领域的最后一个前沿领域，也必然会成为生命科学研究的一个新的热点和新兴的一个万亿产值的新产业的爆发点。

3.大肠蠕动厌氧器官芯片研究的进展

2019年，我国学者林炳承教授主编，完成了国内第一部相关书籍——《器官芯片》，我们也是很有幸地参与了这本书的大肠器官芯片和血管器官芯片的撰写。

2020年11月18日，中国工程院发布的《全球工程前沿2020》报告当中，在医药卫生领域Top10的工程开发的前沿里，也明确地列出了人体类器官芯片的这样一个新技术。器官芯片可以仿生模拟人体的多种脏器，它们之间通过血液而连接起来，我们用不同的细胞把它组织成了一个模拟人体的组织器官，形成了一个多器官组合的芯片。我们可以用这个芯片去研究一些物质的吸收、代谢及毒性等。

我们先开发了一款营养物质吸收、代谢过程的仿生器官芯片。基于此，我们研究寡糖的肠道吸收、肝脏代谢及其代谢产物是否对肾脏产生毒性。我们也得到了一系列结果，也发现了一些寡糖的确会在肝脏完成进一步降解。我们更希望能够利用器官芯片建立肠炎模型（如：IBD等），来研究解决一些肠道疾病。如何利用器官芯片来研究肠炎相关的疾病呢？我们先设计了一款大肠的芯片，并形成了大肠厌氧环境。在这个系统中接入第二代益生菌——Akk菌，发现它能够在大肠器官芯片中定植并能更好地生长，说明已实现了厌氧的环境。也可接入益生菌——乳杆菌，证实乳杆菌能够定植，并且显著提高肠黏液层的厚度。但是如果把大肠杆菌或脂多糖（LPS）接入大肠器官芯片后，发现肠道黏液层都会受到明显损伤。

同时我们用这个平台还可以比较两种益生菌对大肠杆菌引起肠黏膜损伤的修复能力的差别。获得了一株能够对大肠杆菌所致肠黏膜损伤具有显著修复作用的益生菌。

研究结果表明：益生元及益生菌对于保护和恢复肠道黏液层非常重要。我们也利用大肠器官芯片筛选及动物实验证实，开发了一款保护肠粘液层和调节肠道便秘的一个复合益生元新产品（靶标益生新元）。而且在临床上也初步得到了非常好的应用效果，目前正在跟北京协和医院、中日友好医院、北京友谊医院开展临床使用。通过北京友谊医院22位医护人员服用测试调查，59.1%的受试者的便秘症状非常明显，49%效果明显。通过评分结果可见，22位受试便秘患者均有较为明显的症状缓解情况。

 4.未来展望：“人体芯片系统”的构建是一个更富有挑战的目标，也应当是我国生物技术领域的“国之重器”，“人体芯片系统”可为人类开展个体化治疗、药物高效筛选研发等提供仿真度极高,可靠性更好的技术平台。而“糖生物学”是我们研究大健康的重要科学基础。让我们携手共享新技术的创新成果，同创“营养糖生物学”及“肠道糖组学”带给人类大健康的甜蜜梦想。

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责任编辑：kj005