纤维化是器官损伤后健康组织被胶原基质替代的病理过程，常导致器官功能衰竭。尽管肺纤维化（如特发性肺纤维化，IPF）的死亡率高，但有效治疗手段有限。近期来自斯坦福大学医学院的研究人员在Nature上发表了一项题为“Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs”的研究。该研究通过小鼠模型了揭示纤维化消退的关键机制，并验证其在人类疾病中的潜在应用。该研究综合利用了组织学特征分析、单细胞测序（scRNA-seq）、Visium空间转录组和CODEX（PhenoCycler-Fusion）空间单细胞蛋白组等技术。

核心发现

1.纤维化的动态组织学轨迹

高维纤维特征分析：通过机器学习算法分析博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，量化了2,500多张胶原纤维图像，提取294个纤维结构特征（如长度、分支、孔隙度）。结果表明，纤维化进程（0-21天）伴随胶原结构紊乱，而消退阶段（28-49天）逐渐恢复。

关键特征：纤维化区域表现为纤维几何异质性（直径、轴长标准差增大），而健康区域以高孔隙度和像素对比度为特征。胶原含量和放射密度验证了这一轨迹。

2.成纤维细胞亚型的动态变化

scRNA-seq分析：分析了超过10万个细胞，鉴定出两类关键成纤维细胞：

ECM分泌型（Csmd1+）：在纤维化高峰期（PID14）富集，高表达胶原合成相关基因（如Col1a1、Spp1）。

促消退型（Cd248+）：在消退阶段（PID35）富集，表达血管生成基因（如Cd248、Pdgfra）和抗炎因子。

功能验证：将促消退型成纤维细胞移植到纤维化小鼠肺中，显著减少胶原沉积并改善纤维结构，而ECM分泌型移植无此效果。

3.表观遗传调控机制

scATAC-seq分析：发现纤维化阶段（PID14）成纤维细胞染色质开放区域富集促纤维化转录因子（如JUN、TGF-β通路基因），而消退阶段（PID35）则开放抗纤维化相关区域（如Bmp4、血管生成基因）。HES家族转录因子（Notch信号下游）在消退阶段活跃，提示发育相关通路的重激活。

4.空间转录组与微环境异质性

Visium空间转录组：整合组织学与转录组数据，发现：

纤维化区域：富含ECM分泌型成纤维细胞，与ATII细胞互作，高表达促纤维化因子（如SERPINE2、Fn1）。

非纤维化区域：促消退型成纤维细胞与ATI细胞互作，表达抗纤维化因子（如PI16、补体基因）。

关键分子验证：在人类肺切片中，添加重组PI16显著减少纤维化，而SERPINE2促进纤维生成。

5.人类IPF空间蛋白组的临床验证

CODEX空间蛋白组学：分析6例IPF和3例正常肺样本，确认：

CSMD1+成纤维细胞：富集于纤维化区域，与TGF-β1、CTHRC1等促纤维化分子共定位。

CD248+成纤维细胞：存在于低炎症区域，与MGP（基质Gla蛋白，已知抗纤维化因子）相关。

治疗潜力：PI16在人类肺切片中抑制纤维化，提示其作为治疗靶点的潜力。

6.结论

本研究通过跨物种、多组学的方法，系统揭示了肺纤维化进程中成纤维细胞异质性及微环境调控网络，为开发靶向抗纤维化疗法提供了重要理论依据和候选分子。

7.研究意义与创新点

首次系统解析纤维化消退机制：通过多组学整合，揭示了成纤维细胞亚型在时空动态中的核心作用。

转化医学突破：发现PI16和SERPINE2作为调控纤维化的关键分子，为药物开发提供新靶点。

临床相关性：在人类IPF中验证了小鼠模型发现的生物学特征，增强了研究结果的普适性。

8.附表：本文应用的CODEX抗体列表

相关文献

Guo JL, Griffin M, Yoon JK, Lopez DM, Zhu Y, Lu JM, Mikos G, Parker JBL, Mascharak S, Brenac C, Guardino NJ, Abbas DB, Li DJ, Valencia C, Liang NE, Januszyk M, Chang HY, Wan DC, Desai TJ, Longaker MT. Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs. Nature. 2025. doi: 10.1038/s41586-025-08727-3. Online ahead of print.

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