近期,ASCO和EHA大会接连开幕,作为全球顶级的两大肿瘤临床研究盛会,每年夏季,芝加哥和法兰克福一直是大药厂和创新药企膜拜的圣地。创新药研发者的梦想之一,就是能站上大会【口头报告】的舞台,畅谈一款候选药物优秀的临床数据、开发历程,并对未来广阔的临床应用积极展望。
如今,随着国内生物医药产业日新月异,越来越多【中国之声】也能屡屡响彻会堂。值得关注的是,在今年十几项脱颖而出的研究报告中,来自亘喜生物的新一代自体CAR-T细胞疗法GC012F表现抢眼,同时入选了ASCO和EHA两大盛会的【口头报告】,向业界公布了同一款药物如何在RRMM以及B-NHL两个不同领域都能取得卓越的临床突破,以及公司多年来坚持创新,努力攻克现有行业挑战的务实作风。
强劲疗效深入且持久
GC012F是基于亘喜生物FasTCAR次日生产技术平台开发的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T疗法,在构思理念上与已经上市的细胞疗法形成差异;此次公布的两项研究分别是针对RRMM以及B-NHL的长期随访数据,以求在完成初步临床探索后,进一步验证该疗法的疗效持久性。
针对r/r MM,中位随访时间为30.7个月,GC012F延续了此前的强势表现,总体应答率(ORR)高达93.1%,89.7%患者取得非常好的部分缓解(VGPR)及更佳的疗效。这意味着绝大部分患者对治疗有积极响应。
深入的缓解及持久的疗效是其此次备受瞩目的关键:82.8%的患者达到MRD阴性条件下的严格完全缓解(MRD- sCR),且患者100%达到了MRD-状态。持续缓解时间长的量化性指标则体现在:中位无进展生存期(mPFS)长达38个月;达到MRD阴性(也就是深度应答)的患者,在临床试验中表现出了更显著的PFS获益。34%的患者能维持该MRD-sCR超12个月,带来的积极结果是:患者36个月时的无进展生存率有可能达到100%。
更需注意的是,GC012F的患者平均接受过5线治疗、三重暴露于MM标准治疗手段。其中,90%患者都属于高危群体,因此治疗难度极大。
来到EHA会场,GC012F治疗B-NHL的口头报告也不乏亮点——针对既往接受过重度治疗,且呈现高肿瘤负荷的9例B-NHL患者,治疗3个月后,ORR达到100%,CR率为78%;到六个月时,CR率仍维持在67%。
如果进一步分型的话,以上患者均属于DLBCL——临床上非常棘手的一种B-NHL亚型。相较于传统单靶点疗法,CD19/BCMA双靶点设计,能更有助于提升疗效,降低抗原逃逸造成的复发概率。
安全性一如既往
CAR-T疗法之间的角逐,不仅涉及到疗效竞争,还包括安全性比拼。在展现极高疗效的同时,已上市的CAR-T疗法一直为安全性所困。细胞因子释放综合征(CRS)以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)是现有CAR-T疗法中常见的两类不良反应,如何针对性优化安全性,是影响CAR-T疗法能否进一步扩展至前线治疗,提升患者覆盖面的关键要素。
得益于在研发时就进行了双靶点设计、剂量探索、工艺流程等方面的前瞻性探索,GC012F在安全性一贯以来具有差异化优势。
接受GC012F治疗的r/r MM患者中,只有7%的患者出现3级以上的CRS,绝大多数都是低级别CRS,任何情况下ICANS均没有发生;在B-NHL患者中,也是只有1名患者出现3级以上的CRS,无任何ICANS发生。另一个维度来看,在GC012F- r/r MM的研究中也均未观察到第二原发性恶性肿瘤(SPM);而此前在其他r/r MM CAR-T研究中,出现了SPM,相较之下,GC012F更加令患者安心。
提高可及性,造福更多患者
CAR-T疗法自诞生之日起,就以卓越的疗效著称,而现在依旧没有全面扩展应用,可能也和临床实践中生产速度以及品效一致性的两个痛点相关。
生产速度关乎患者的治疗时机,当前不少患者疾病进展太快,CAR-T疗法的产能限制,导致治疗跟不上节奏;而品效一致性,则决定CAR-T疗法最终的质量。因为病毒转染、检测放行等一套复杂的工艺流程,很多CAR-T产品的质量飘忽不定,影响最终的治疗效果。在真实世界中,预计约5%-6%的患者因为CAR-T产品不符合放行标准或制备周期延迟而错过治疗窗口期。
GC012F基于亘喜生物独有的FasTCAR次日生产自体CAR-T平台研发,在生产速度以及品效一致性方面拥有显著优势。
首先,FasTCAR最大的特点是生产效率高。由于减少了繁琐复杂的体外扩增环节,只需22-36个小时(传统工艺需要数周时间)就能完成生产。并且,这是在保证疗效和安全性非常出色的前提下。
其次,传统CAR-T疗法之所以品效一致性参差不齐,原因之一在于体外生产工序较多且复杂,最终导致批间一致性较差。FasTCAR减少了繁琐复杂的体外扩增环节,转而在体内扩增,这有助于更稳定的质量控制。另外,快速生产,也意味着生产成本也能大幅降低,最终让患者真正在“临床”和“经济”层面实现双获益。
拓展自身免疫性疾病新领域
此次,GC012F大放异彩,像一面棱镜一样多维呈现出多年以来,亘喜生物对行业痛点的深刻理解,对细胞与基因技术的不断打磨,以及对于药物研发精益求精的态度。
不过,这还不是终点。嗅觉敏锐的“Game Changer”已经察觉到CAR-T疗法的边际不仅限于肿瘤,还能驶向自身免疫性疾病的星辰大海。
目前,针对系统性红斑狼疮(SLE),CAR-T疗法已展现了初步潜力。去年9月,Nature Medicine上发表的一篇文章,就报道了5例经CAR-T治疗后病情得改善的红斑狼疮患者案例。而GC012F针对难治性SLE的临床试验也已开启:这意味着,亘喜生物有望把GC012F具备的可及性、疗效和安全性优势,从肿瘤领域复制到自免领域。希望在不久的将来,能听到更多有关这款药物的好消息,更期待越来越多的【中国之声】可以在全球创新药的前沿舞台上一鸣惊人。
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