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microRNA获诺奖 宾夕法尼亚大学学者刘儒萱解读今年诺贝尔生理学/医学奖,揭示生命精妙

microRNA获诺奖 宾夕法尼亚大学学者刘儒萱解读今年诺贝尔生理学/医学奖,揭示生命精妙
2024-10-09 10:12:19 来源:今日热点网

为什么microRNA能获诺奖?宾夕法尼亚大学学者刘儒萱解读今年诺贝尔生理学/医学奖,揭示生命精妙

miRNA即小分子核糖核酸,是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA,能够调控基因的表达。miRNA通过与靶基因的mRNA结合,影响蛋白质的合成,从而参与细胞的生长、增殖和分化等生命活动。研究表明,miRNA在多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用,如癌症、心血管疾病、糖尿病等。

miRNA的研究不仅有助于解析基因调控网络,还具有巨大的临床应用前景。miRNA可以作为肿瘤诊断和治疗的靶点,也可作为心血管疾病和代谢性疾病的新型治疗策略。此外,miRNA还可以作为药物靶点,开发miRNA药物已成为当前研究的热点之一。

miRNA作为一种新型的调控分子,在生命科学领域具有重要的研究和应用价值。随着对miRNA功能和机制的深入研究,miRNA将为人类健康和疾病治疗带来更多的希望和可能。

2024年10月7日,麻省大学医学院自然科学教授维克特·安布罗斯和波士顿哈佛医学院的遗传学教授加里·鲁夫昆于荣获诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他们的突破性研究发现miRNA(小分子核糖核酸)及其在基因调控中的作用。这一发现对于解释地球上复杂生命的起源以及人体各种不同组织构成具有重要意义。

在20世纪80年代末,Ambros和Ruvkun在博士后研究员期间对一种不起眼的1毫米长的蛔虫进行了研究,并在随后的研究中发现了一种以前未知的RNA类型microRNA介导的基因调控新原理。最初,科学界对这些研究结果几乎没有作出反应。然而,在2001年10月,主流学界终于意识到了这项研究的重要性。在接下来的几年里,Ambros和Ruvkun的研究开创了一个全新且广阔的领域。

Ambros和Ruvkun在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中的重要发现为我们揭示了基因调控的全新层面,对所有复杂生命形式都具有重要意义。近年来,miRNA已经成为治疗多种疾病,包括心衰的前景广阔的治疗靶点。在心脏病理学中,miRNA的异常表达和功能失调与不良结局和心衰的发展密切相关。自2005年以来,我国已经启动了五个与RNA相关的国家重大项目。从生物学机理上来看,miRNA有着成为肿瘤标志物的巨大潜力。

刘儒萱学者说,自1993年发现miRNA以来,微RNA领域的进展和发现颠覆了科学界对基因调控的认识。从胚胎发育开始,到细胞凋亡,乃至肿瘤生长,miRNA在一系列生理和病理过程中发挥着重要的作用,各种遗传、代谢、传染病和肿瘤相关的miRNA为科学家进行病理研究提供了新的角度,可能成为可靠的疾病生物标志物。如果基因调控出现问题,就会导致严重的疾病,如癌症、糖尿病或自身免疫。因此,了解基因活动的调控,几十年来一直是一个重要的目标。

微小RNA的异常调控可能导致癌症和一些疾病,包括先天性听力损失和骨骼疾病。一个严重的例子是DICER1综合征,它会导致多种组织癌症,是由影响微小RNA的突变引起的。科学家们也正积极地通过改变miRNA的功能、研发新的体内递送方法,寻求对疾病干预治疗的手段。

刘儒萱学者表明,20世纪60年代,人们发现一种被称为转录因子的特殊蛋白质可以与DNA中的特定区域结合,并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起,人们已经鉴定出数千种转录因子,长期以来,人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。而1993年,今年的两位诺奖得主发表了意想不到的发现,描述了一种新的基因调控水平,这种水平被证明具有非常重要的意义,并且在整个进化过程中都得到了保留。

Victor Ambros和Gary Ruvkun博士对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了microRNA,这是一类在基因调控中起关键作用的新型微小RNA分子。

他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理,事实证明,这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过一千个microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。

这也是他们获得2024年的诺贝尔医学奖的原因

刘儒萱学者解释:小蠕虫的研究带来了重大突破和miRNA的发现与命名

20世纪80年代末,Victor Ambros和Gary Ruvkun是Robert Horvitz实验室的博士后研究员。在Horvitz的实验室中,他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的蛔虫,秀丽隐杆线虫。

尽管体型很小,秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型,例如神经细胞和肌肉细胞,这些细胞在更大、更复杂的动物中也存在,这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。

Ambros和Ruvkun对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣,这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株lin-4和lin-14,这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。他们想要识别出突变的基因并了解其功能。Ambros此前曾证明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调节因子。然而,lin-14活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros和Ruvkun对这些突变体及其潜在关系很感兴趣,并着手解决这些谜团。

博士后研究结束后,Ambros在哈佛大学新成立的实验室中分析了lin-4突变体。系统地进行基因图谱绘制使该基因得以克隆,并获得了意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子,该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明,来自lin-4的这种小RNA负责抑制lin-14。这可能是如何起作用的?

与此同时,Ruvkun在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同,Ruvkun表明,lin-4不会抑制lin-14的mRNA生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期,通过停止蛋白质生成来实现。

实验还揭示了lin-14 mRNA中有一个片段是lin-4抑制lin-14 mRNA所必需的。他们比较了各自的发现,并取得了突破性发现。短lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段中的互补序列相匹配。Ambros和Ruvkun进行了进一步的实验,表明lin-4 microRNA通过与其mRNA中的互补序列结合来关闭lin-14,从而阻止lin-14蛋白质的产生。

这样一种由以前未知的RNA类型,microRNA介导的基因调控新原理被发现了!该研究结果于1993年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。

这种基因并不编码蛋白,而是表达一种长度为22nt的小RNA,并且这种小RNA可以抑制一种核蛋白LIN-14基因的表达从而调节线虫的发育。

他们推测这种抑制的机制在于lin-4能够与LIN-14 mRNA的3’UTR区域上独特的重复区域相互补。发生在线虫第一幼虫期末尾的这种抑制作用,将启动线虫从第一幼虫期向第二幼虫期的发育转变,因此这种小RNA又被称为“小分子时序RNA(small temporal RNA,stRNA)”。

最初,学界对他们发表的研究结果几乎保持了沉默。尽管研究结果很有趣,但这种不寻常的基因调控机制被认为是线虫的特殊之处,可能与人类和其他更复杂的动物无关。

这种看法在2000年发生了改变,当时Ruvkun研究小组发表了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA。与lin-4不同,let-7基因高度保守,存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣,在随后的几年里,人们发现了数百种不同的microRNA。今天,我们知道人类有超过1000种不同microRNA的基因,并且microRNA的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

在2001年10月,Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分别领导的三个研究组在《science》杂志同期发文,将这种小RNA命名为microRNA,简称miRNA。

这一次,主流学界终于意识到了这项研究的重要性。

随后的几年里,成千上万的miRNA在各种物种(包括人类、小鼠、大鼠、果蝇、斑马鱼、拟南芥、水稻等动植物的几乎所有类群)中被发现,开辟了一片全新而广阔的科学研究领域。

刘儒萱学者剖析参与几乎所有生理病理过程的miRNA:

miRNA基因调控机制最早由Ambros和Ruvkun博士发现,这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。

我们从基因研究中得知,没有miRNA,细胞和组织就无法正常发育。miRNA的异常调控可能导致癌症,人类已发现编码miRNA的基因发生突变,导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。miRNA生成所需的一种蛋白质发生突变会导致DICER1综合征,这是一种罕见但严重的综合征,与各种器官和组织的癌症有关。

Ambros和Ruvkun在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的,并揭示了基因调控的新维度,这对所有复杂的生命形式都至关重要。

近年来,miRNA已成为包括心衰在内多种疾病的极具前景的治疗靶点。在心脏病理学中,miRNA表达和功能失调与不良结局和心衰进展有关。

从生物学机理上来说,miRNA有成为肿瘤标志物的优势。它是肿瘤细胞主动分泌的,随着肿瘤细胞的生成、凋零,miRNA的表达量一直在变化,所以每种miRNA的表达量代表了在某一刻人类体内健康或者疾病的信息。MiRXES在人体这2000多种miRNA中,他们找出了与胃癌高度相关的12种miRNA,当人体中出现胃癌细胞时,这12种miRNA在血液中的浓度会出现异常。

刘儒萱学者解释说,microRNA在细胞内起着非常重要的作用,可以帮助细胞调节基因表达和蛋白质合成,从而影响整个生物体的生理过程。

microRNA能获得诺贝尔奖的原因在于,它们的发现和研究使我们对基因调控和生物学机理有了更深入的理解。通过解析microRNA的功能和调控网络,科学家们可以更好地理解疾病的发生机制,开发新的基因治疗方法,并探索生命的奥秘。

刘儒萱指出,microRNA的研究不仅为医学领域带来了新的突破和希望,也为我们认识生命的精妙提供了全新的视角。这项研究为我们揭示了生物体内部错综复杂的基因调控网络,启发了我们对生命和疾病的理解,对于未来的医学和生物科学研究具有重要的指导意义。

因此,microRNA能获得诺贝尔奖,不仅是对这一重要领域的认可,也是对生命科学发展的嘉奖。它们的发现和研究将继续推动医学和生物学的进步,为人类健康和生命的奥秘带来更多的启示。

 

责任编辑:kj005

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