评价试验药物（T）的有效性一般采用优效性试验设计，多采用安慰剂（P）作为对照、空白对照、剂量组间对照或阳性药物对照（C），其中安慰剂对照是最直接和高效的对照方式，但是在某些临床实践中直接采用安慰剂对照存在伦理问题，特别是在已有治疗某适应症的有效药物，且可预知由于延误治疗可能会导致受试者死亡、病情进展、残疾或不可逆的医学损伤发生等情况下则不宜采用安慰剂对照或剂量组间对照。虽然采用阳性对照避免了伦理学的风险，但是想要通过临床试验去评价试验药要优于公认的阳性对照药时（尤其是在对照药物的疗效已经很好时）往往有一定困难。基于此临床试验中提出了采用阳性对照的非劣效（non-inferiority，NI）试验设计，用于验证试验药物的临床干预效果不比对照药物差。

非劣效性临床试验已成为评估药物、器械、生物制剂和其他疗法的重要工具。因为许多临床症状都存在有效的治疗方法，而想要研发一种新的治疗方法去超越现有标准往往非常困难。更多的情形是与现有标准疗法在疗效相似的情况下，探索寻找一个更为安全、便捷或低价的新疗法去替代现有疗法（即评估一种与既定疗法疗效相近的新疗法）。如在药物研发的过程中，常见的是假设新药T与现有治疗药物C药的疗效基本相当，但是T药的给药方式更加方便、耐受性也更好，此时我们就可以将该试验设计成非劣效性试验（即T药的疗效不差于C药）。

在非劣效性检验中，为便于表述和进行假设检验，通常将主要疗效指标分为高优指标（数值越大表明疗效越好的指标为高优指标，如，常见指标有效率我们期望越大越好，就是高优指标）和低优指标（数值越小表明疗效越好的指标为低优指标，如死亡率我们希望越小越好，其就是低优指标），常用在针对样本量估算的如下描述中：以T代表试验组，以C代表阳性对照组，当其主要疗效指标为连续变量时，其主要的假设检验表述为：

（1）当主要指标为高优指标：

H0：μC-μT≥△

H1：μC-μT＜△

（2）当主要指标为低优指标：

H0：μT-μC-≥△

H1：μT-μC＜△

这是一种在检验水准α下进行的单侧检验。其中△为非劣效界值（△≥0）。原假设（H0）的含义可以理解为：试验组（T）的干预效果比对照组差而且差异超过了非劣效界值。备择假设（H1）的含义可以理解为：试验组与对照组相比，其干预效果的差异不超过非劣效界值。

由于研究设计、主要研究指标的性质和目标的不同，其计算样本含量的公式有所不同。当主要评价指标为连续性变量且为高优指标时，两均值比较时非劣效性检验的样本含量估计主要计算公式：

（1）两样本含量相等：

（2）两样本含量不等：

公式中，nC代表阳性对照组样本含量；nT代表试验组样本含量；ε为阳性对照组与试验组的均数之差（ε=μC-μT≥0），一般情况假设组间的差值为0即μC=μT；σ为两组的合并标准差，未知时可用两样本的合并方差图片代替；△为非劣效界值（△>0），K为试验组与对照组病例数的比值；α为检验水准，β为Ⅱ类错误，（1-β）为把握度；Z1-α表示标准正态分布的第1-α分位数或单侧α界值，Z1-β表示标准正态分布的第1-β分位数或单侧β界值，Z1-α和Z1-β均可通过查阅Z值表获得。

本节主要讲解采用PASS15软件实现两均数比较时非劣效性研究所需的样本含量估计。

例：

某药厂欲验证某新型降压药物的降压能力不低于钙离子拮抗药，以治疗前后血压的下降值作为主要评价指标，根据预试验结果，假设试验药物与对照药物在治疗前后所能取得的血压下降幅度相同，即具有相同的平均值，设标准差为8mmHg（单侧检验），并根据临床实际设以3mmHg作为可接受的非劣效性界值，取α=0.05，β=0.1，问每组需要多少病例？

解析：

本例是个非劣效性研究，主要结局指标为血压下降幅度，是连续型变量；且是高优指标，目的是当两样本含量相等，进行的两均数比较时，非劣效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数：①两均数之差ε=μC-μT=0mmHg；②假设σ为两组的合并标准差σ=8mmHg；③临床上的非劣效界值△=3mmHg；④α=0.05（单侧检验）；⑤检验效能（1-β）=0.9。

PASS软件样本含量估算的具体步骤：

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：

打开PASS15软件，①点击Non-Inferiority菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击Means菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→③点击Non-Inferiority Tests for the Difference Between Two Means→弹出Non-Inferiority Tests for the Difference Between Two Means 对话框进入两均数比较时非劣效性检验所需要的样本含量估计界面，详见操作示意图（图1）。

图1 PASS进入两均数比较时非劣效性检验所需要的样本量估计示意图

02 PASS样本含量估算参数设置：

（1）Solve For：Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→（2）Higher Means Are：Better，指定指标类型“高优”指标（选“Worse”则表示为低优指标）；→（3）Nonparametric Adjustment：Ignore，说明不需要采用非参数进行校正（假定为正态分布）；→（4）Power：0.8，表明检验效能为80%；→（5）Alpha：0.05，表示检验水准为0.05；→（6）Group Allocation：Enter R=N2/N1，solve for N1 and N2，指定对照组与试验组样本例数比值；→（7）R：1.0，说明对照组和试验组样本例数相等（1:1）；→（8）NIM（Non-Inferiority Margin）：3，指定非劣效界值（在PASS软件中只能是非负值）；→（9）D（True Difference，Trt Mean- Ref Mean)：0 ，指定试验组与对照组的两均数之差（一般情况μT-μC≤0或μC-μT≥0），本例μT-μC=0（常假设为0）；→（10）S1（Standard Deviation Group 1，Treatment）：8，试验组标准差为8；→（11）S2（Standard Deviation Group 2，Reference）：S1，对照组标准差，本例假设和试验组标准差相等（常假设和试验组标准差相等）；→（12）点击Calculate按钮，完成两样本均数比较的非劣效性试验样本含量估算，详见操作示意图（图2）。

图2 两均数比较时非劣效性检验所需要的样本含量估算操作示意图

03 PASS样本含量估算结果：

由图3可知，PASS软件给出的结果主要有：样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同，故本次不看脱落率为20%的相关结果。

从结果可知，每组需要样本123例病人，总共需要246例。

图3 两均数比较时非劣效性检验所需要的样本含量估算结果

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