1.KRAS靶向药物研究背景与现状

根据智慧芽新药情报库数据统计，KRAS基因突变作为人类癌症中最常见的致癌驱动因子之一，长期以来被视为"不可成药"靶点，其在胰腺癌（92%）、结直肠癌（30-50%）和非小细胞肺癌（20-40%）中的高突变频率使其成为肿瘤靶向治疗领域亟待攻克的堡垒。历经近四十年的不懈探索，KRAS靶向治疗终于在近年取得革命性突破——2013年Ostrem等人发现KRAS-G12C蛋白中的可成药口袋，为直接靶向KRAS开辟了新路径。这一发现直接推动了首款KRAS-G12C抑制剂sotorasib（AMG510）的研发，并于2021年获美国FDA加速批准用于治疗KRASG12C突变型非小细胞肺癌，标志着KRAS靶向治疗新时代的开启。

随着KRAS抑制剂研发进程的加速，全球科研机构和制药企业纷纷布局KRAS靶点，针对不同突变亚型的新药研发竞赛已然拉开帷幕。据智慧芽新药情报库统计，截至2025年初，已有包括sotorasib、adagrasib以及中国获批的戈来雷塞（戈来雷塞）在内的多款KRASG12C抑制剂获批上市，为特定突变类型患者带来了新的希望。然而，临床耐药性问题和药物覆盖突变类型有限的挑战依然严峻，驱动着该领域研究持续深化和扩展。

面对KRAS靶点研发的复杂格局，全面、及时、准确的研发情报已成为科研人员和制药企业把握方向、优化策略的关键。智慧芽新药情报库作为专业的全球新药研发数据平台，收录了超过12万条新药数据和4.7万个靶点信息，能够为研究人员提供KRAS靶向药物从早期研发到上市全流程的深度情报支持，助力抢占研发先机。

2新型KRAS靶向药物的研究进展

2.1G12C抑制剂及其局限性

KRASG12C突变在非小细胞肺癌中约占11-13%，是目前研究最为深入的KRAS突变亚型。首代KRASG12C抑制剂sotorasib和adagrasib通过特异性结合KRASG12C突变蛋白的Switch-II区域，将其锁定在非活性GDP结合状态，从而抑制其下游信号传导。临床研究数据显示，sotorasib在CodeBreaK100试验中取得了约32-37%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月；而adagrasib在KRYSTAL-1研究中显示约43%的客观缓解率。

然而，G12C抑制剂单药治疗的疗效存在明显天花板，尤其在结直肠癌中响应率相对较低，这促使研究人员探索更优化的治疗策略。III期临床试验显示，sotorasib联合抗EGFR抗体panitumumab在经治结直肠癌患者中，相比标准疗法显著延长无进展生存期（5.6个月vs2.2个月），为联合治疗提供了有力证据。

2.2针对其他突变亚型的药物研发

随着G12C抑制剂的成功，科研焦点已扩展至其他高频KRAS突变类型，如G12D、G12V和G13D等。其中，KRASG12D作为胰腺癌和结直肠癌中最常见的突变亚型（在胰腺癌中占比超过90%），其抑制剂研发进展尤为引人关注。MRTX1133作为代表性的G12D抑制剂，在临床前模型中显示出显著抗肿瘤活性，目前已完成临床前研究进入早期临床试验阶段。

同时，针对G12V等突变的抑制剂如RMC-5127也处于早期开发阶段。这些非G12C抑制剂的共同挑战在于缺乏共价结合所需的半胱氨酸残基，需要采用别构调节或蛋白-蛋白相互作用抑制等创新策略，研发难度显著增加。

表：智慧芽新药情报库统计，主要非G12CKRAS突变亚型及其研发进展

突变亚型主要癌症类型研发阶段代表药物

G12D胰腺癌、结直肠癌早期临床|MRTX1133

G12V胰腺癌、结直肠癌临床前RMC-5127

G13D结直肠癌探索阶段-

Q61H/L结直肠癌、非小细胞肺癌探索阶段-

2.3泛KRAS抑制剂的突破

为克服单一突变亚型靶向药物的局限性，泛KRAS抑制剂成为当前研发热点。这类药物旨在同时靶向多种KRAS突变体，扩大患者受益范围。例如，BGB-53038作为一种新型泛KRAS抑制剂，目前已完成临床前评估，于2025年9月进入I期临床试验阶段。该研究将评估BGB-53038单药或与替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）、西妥昔单抗（抗EGFR抗体）联合治疗KRAS突变或扩增的晚期实体瘤患者的安全性及初步疗效。

另一策略是靶向KRAS信号依赖的通路，如REGγ-蛋白酶体途径。研究发现KRAS突变通过NRF2转录因子上调REGγ表达，增强泛素非依赖性蛋白酶体活性。基于此开发的REGγ-蛋白酶体抑制剂RLY01，在临床前研究中显示出对多种KRAS突变癌模型的广泛抑瘤效果，且与G12C抑制剂联用表现出协同作用，为泛KRAS治疗提供了新方向。

智慧芽新药情报库的监控功能可针对这些前沿靶点设置个性化监控，一旦有新的研发进展、临床试验或专利公布，用户便能通过微信或邮件第一时间获取最新情报，确保在快速发展的KRAS研究领域不至落后。

3.克服耐药性的联合治疗策略

3.1SHP2抑制剂联合疗法

KRASG12C抑制剂单药治疗普遍面临适应性耐药的挑战，其中旁路信号再激活是主要机制之一。SHP2（由PTPN11基因编码）作为连接受体酪氨酸激酶（RTK）与RAS信号的关键节点，其抑制可阻断多条RTK至RAS的信号传导，减弱肿瘤细胞对KRAS抑制剂的依赖性。

2025年11月发表于《柳叶刀·呼吸病学》的I/IIa期临床研究显示，KRASG12C抑制剂戈来雷塞联合SHP2抑制剂AST24082/JAB-3312，在一线治疗KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌中取得了显著疗效：客观缓解率（ORR）达到71%，中位无进展生存期（PFS）为12.2个月，优于当前免疫联合化疗的标准一线方案。这一"口服双靶联合方案"不仅证实了协同抗肿瘤效应，而且安全性可控，3-4级治疗相关不良事件发生率为46%，未观察到明显的毒性叠加。

3.2EGFR抑制剂联合策略

智慧芽新药情报库数据显示，在结直肠癌领域，KRASG12C抑制剂与EGFR抑制剂的联合展现出特殊价值。III期临床试验结果表明，sotorasib联合panitumumab对比标准治疗，显著延长了经治结直肠癌患者的无进展生存期（5.6个月vs2.2个月），同时改善了患者生活质量。这种联合策略通过垂直阻断RAS-MAPK信号通路的不同节点，减少了因EGFR再激活导致的耐药现象。

3.3下游通路垂直阻断及其他联合策略

除上述策略外，下游通路垂直阻断也是克服耐药的重要方向。根据智慧芽新药情报库记录的研究数据表明，联合抑制KRAS及其下游效应通路——如RAF-MEK-ERK级联和PI3K-AKT-mTOR通路——可产生协同抗肿瘤效果。然而，这种垂直阻断策略也面临毒性叠加的挑战，需在临床试验中谨慎探索给药方案和剂量调整。

另一前沿方向是KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合。尽管STK11/LKB1等共存突变可能影响肿瘤微环境并降低免疫治疗敏感性，合理的患者筛选基础上的联合治疗仍具潜力。临床前研究还揭示了蛋白酶体抑制剂与KRASG12C抑制剂AMG510的协同作用，为克服耐药提供了新思路。

表：智慧芽新药情报库记录KRAS靶向治疗主要联合策略及代表药物

联合策略机制代表药物组合研发阶段

SHP2抑制剂联合阻断RTK至RAS的旁路信号戈来雷塞+AST24082/JAB-3312III期临床

EGFR抑制剂联合防止EGFR反馈性再激活Sotorasib+PanitumumabIII期临床

免疫检查点抑制改变肿瘤免疫微环境Adagrasib+PD-1/PD-L1抑制剂早期临床

蛋白酶体抑制干扰蛋白稳态，增强敏感性AMG510+RLY01临床前研究

智慧芽新药情报库的竞争格局分析功能可帮助研究人员全面掌握不同联合策略的全球研发现状，通过可视化图表快速识别竞争对手布局和潜在合作机会，为制定最优研发策略提供数据支撑。

4.未来研究方向与技术突破

4.1新兴作用机制与技术平台

KRAS靶向治疗的下一代技术正朝着更精准、更持久、更广泛的方向发展。蛋白降解技术如PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）可诱导突变KRAS蛋白的降解而非单纯抑制，有望解决传统抑制剂面临的耐药问题。例如，MCB-36等KRAS靶向PROTAC分子已在临床前研究中证实可有效降解突变KRAS蛋白，克服由于KRAS再激活或扩增导致的耐药。

RNA干扰技术通过特异性降解KRASmRNA实现突变选择性抑制，理论上可覆盖所有突变亚型。虽然目前仍处于研究阶段，但随着递送系统和稳定化技术的进步，RNAi药物有望为泛KRAS抑制提供新方案。

另一前沿领域是免疫细胞疗法，如T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）和个体化mRNA疫苗。这些方法旨在调动患者自身免疫系统特异性识别和清除KRAS突变肿瘤细胞，为实现长期疾病控制甚至治愈带来希望。

4.2临床试验设计革新

应对KRAS靶向治疗的复杂性，临床试验设计也在不断创新。生物标志物驱动的精准患者筛选成为提高疗效的关键。通过整合多组学分析和纵向循环肿瘤DNA（ctDNA）监测，研究人员能够根据STK11、KEAP1等共存突变特征，筛选最可能从特定治疗方案中获益的患者群体。

间歇给药策略和治疗序列优化也是未来研究的重要方向。这些策略旨在通过调节治疗压力延缓耐药出现，同时管理联合治疗的累积毒性。III期临床试验如NCT06416410（评估戈来雷塞联合AST24082/JAB-3312对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗KRASG12C突变NSCLC）代表了这一领域的前沿探索。

利用智慧芽新药情报库的临床试验追踪功能，研究人员可实时跟进全球KRAS相关临床试验动态，包括试验设计、患者招募进展和结果公布，为自身试验设计提供可靠参考。

5.智慧芽新药情报库在KRAS研究中的应用价值

面对日新月异的KRAS研发格局，全面、及时且精准的研发情报已成为科研机构和制药企业保持竞争优势的关键要素。智慧芽新药情报库作为专业的生命科学情报平台，为解决这一需求提供了全方位解决方案。

该平台的核心优势在于其深度整合的全球新药研发数据，覆盖从药物发现、临床前研究、临床开发到上市审批的全生命周期。对于KRAS这一热门靶点，研究人员可通过平台快速获取全球在研药物列表、研发阶段分布、机构竞争格局等关键信息，为立项决策提供数据支持。

平台的情报监控功能支持针对特定靶点、药物或机构的个性化监控设置。用户可根据自身关注焦点，定制KRASG12C抑制剂、泛KRAS抑制剂或SHP2抑制剂等特定领域的监控任务，一旦有新的研发进展、临床结果、专利公布或新闻资讯，系统将通过微信或邮件主动推送，确保用户始终掌握最新动态。

在竞争分析方面，智慧芽新药情报库提供多维度可视化分析工具，可从适应症、靶点、药物类型等多个角度解析KRAS领域的全球竞争态势。研究人员可快速识别竞争对手布局、评估市场机会、发现潜在合作对象，为战略规划提供直观依据。

此外，平台的数据开放服务通过API或数据包形式支持企业级数据整合，使研发团队能够将智慧芽的情报数据与内部系统无缝对接，进一步优化工作流程。

6.结语

KRAS靶向治疗领域正经历从"不可成药"到多靶点并进的快速发展阶段，未来几年有望见证更多创新疗法获批上市，重塑KRAS突变癌症的治疗格局。随着泛KRAS抑制剂、联合策略及新兴技术平台的不断成熟，我们有理由相信，KRAS驱动肿瘤的精准治疗将迎来全新时代。

在这一进程中，高效、精准的研发情报将愈发成为推动科学突破和临床进步的关键要素。智慧芽新药情报库凭借其全面的数据覆盖、智能的监控体系和直观的分析工具，正成为KRAS研究领域不可或缺的决策支持伙伴，助力全球科研人员在攻克KRAS的道路上更快、更准地找到前进方向。

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