多发性骨髓瘤患者对标准化治疗方案的应答具有很强的异质性。尽管新型药物的应用显著延长了骨髓瘤患者的生存期,复发仍然不可避免。精准预测骨髓瘤的风险程度和对标准化治疗方案的应答,是进一步提升患者生存质量和延长患者生存期的先决条件。

现行诊断体系主要根据患者的年龄、生化指标和细胞遗传学特征,能在群体水平预测骨髓瘤的风险程度,但不能针对单个患者开展个体化风险评估。由于骨髓瘤的基因组不稳定,来自同一患者的骨髓瘤细胞常携带多种类型的遗传学变异。因此,单个遗传学变异指标对骨髓瘤患者开展风险评估的效果十分有限。例如,群体研究结果表明染色体t(4;14)易位和1q扩增等均被定义为高风险标志物,但是,仍有部分不携带t(4;14)易位或1q扩增的骨髓瘤患者呈现功能性高危,功能性高危的患者即使接受了标准化治疗,也会很快复发。另一方面,携带t(4;14)易位、1q扩增的骨髓瘤的预后也并不均一。而且,既往多发性骨髓瘤的研究中未发现一个能在个体化层面预测患者治疗应答的标志物。这些现状导致部分低危患者得到了过度治疗,而部分高危患者未能在初诊时被及时识别,因而没有得到足够强度的治疗。因此,骨髓瘤精准治疗亟需一个既能预测单个患者的预后,也能预测单个患者对标准化治疗方案应答情况的精准诊断方案。

骨髓瘤的细胞学起源可能是其风险程度和治疗应答的决定性因素。因此,将细胞学起源整合入骨髓瘤诊断体系或许能够为骨髓瘤的精准诊断提供新的可能性。骨髓瘤细胞是一种异常的浆细胞,而浆细胞由B细胞在淋巴结的生发中心分化发育而来。骨髓瘤可能起源于浆细胞的不同发育阶段,并由不同的遗传学变异驱动。基于细胞学起源理念,我们认为细胞学起源不同的骨髓瘤,其转录组所携带的浆细胞发育标志物也会存在区别。由于细胞发育的过程由多个基因共同控制,因此这种发育标志物不应是单个基因的表达特征,而是由多个相互影响、相互作用的基因共同构成的一个基因共表达网络。经过多年探索,本团队确定了一组与MCL1基因显著共表达的基因模块(MCL1 co-expression module,MCL1-M); 利用芯片或测序技术检测MCL1-M的表达谱数据,就能够预测骨髓瘤患者的风险程度和对硼替佐米的治疗应答情况。

结合人工智能算法,我们将单个骨髓瘤样本的MCL1-M基因表达模式转化为可量化的骨髓瘤分类评分(myeloma classification score),即MCS。MCS具有很强的普适性,这种普适性独立于患者的年龄、性别、种族、既往治疗背景及疾病发展阶段。其次,MCS能够用于预测个体患者的预后,MCS的数值越大,患者的预后越好;MCS越小,患者的预后则越差。这种趋势在不同治疗背景的患者中保持高度稳定。在治疗选择方面,我们发现无论是初诊还是复发骨髓瘤患者,仅MCS值小的患者能够获益于硼替佐米的治疗;而针对 MCS值高的骨髓瘤患者,硼替佐米治疗不能提高其生存期。MCS值与核心信号通路紧密相关,MCS值低的骨髓瘤富集未折叠蛋白应激反应、细胞增殖、基因组不稳定等信号通路;而MCS值高的骨髓瘤则富集干扰素信号通路。因此,MCS值有望用于预测骨髓瘤患者对其它通路相关药物的应答。最后,MCS的动态变化能够用于评估骨髓瘤患者的疾病进展状态。对于同一名骨髓瘤患者,以初诊样本或前次随访样本的MCS为基准,若后续随访样本中的MCS保持稳定,则该骨髓瘤患者处于稳定状态; 若随访样本中MCS值大幅度下降,则该骨髓瘤患者处于疾病进展状态,提示该患者的治疗方案需要调整。

基于MCS的骨髓瘤精准诊断克服了基于生化及遗传学指标诊断体系的不足,为骨髓瘤患者的风险评估、治疗方案选择及动态监测提供新的可能性。

(作者单位:1.北京师范大学生命科学学院 姜丝涛 肖蓬莉 杨远 樊小龙;2.常州市第二人民医院血液科 卢绪章)

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