近两年，真实世界研究（Real-World Study，RWS）不断走入人们视野，在医药健康领域获得了不少瞩目。今年CDE和FDA分别发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》《真实世界数据：评估电子健康记录和医疗索赔数据，以支持药品和生物制品的监管决策》两份文件，更是将真实世界研究的热潮推向了新的高度。

政策层面不断释放的信号，表明监管机构对真实世界数据（Real-World Data，RWD）的青睐，在研究和应用层面，行业内也在不断展开探索。11月27日，中国医药创新促进会药物临床试验专委会数据统计工作组主办，零氪科技承办的线下沙龙活动在上海举办，来自行业机构、知名医院、国内外药企的专家们，围绕《真实世界数据—面向监管决策的指导原则与实践应用》的话题展开了深入讨论。

真实世界研究助推科研与研发

“我们的科研一定要转化成生产力，面向世界科技前沿，面向经济主战场，面向国家重大需求，面向人民生命健康。其实这些都和我们医疗机构有很多的关系。“药物临床试验专委会主任委员崔一民提出，从十一五到十四五期间，各项政策都促进了临床试验机构的创新发展。工信部人工智能领域战略中就包含成立人工智能医疗器械的临床实验中心，临床实验中心的建设是新药研发的重要保障。而建立全面、系统的医院信息化数字化建设的总体规划，有助于提高临床研究质量、加速临床研究效率，挖掘利用临床资源、发现新靶点和新问题。

对于临床医生而言，如何平衡科研与看病一直是个难题。真实世界研究是临床医生做科研的“敲门砖”。由于真实世界研究是实用性临床试验，是在较大的样本量的基础上，由临床实验者结合自身经验和患者个体的病情、患者自身意愿选择治疗措施，不加外部干预的试验，所以能够做到真正把科研与临床“看病”融为一体，并且在没有课题和经费的情况下医生也能开展真实世界研究。

从临床医生的角度出发，复旦大学附属华山医院感染科主治医师艾静文博士认为，真实世界数据可以产生理想的科研成果，原因首先在于慢性病的远期预后需要真实世界数据报道，二是新的治疗手段需要真实世界验证数据报道，三是难以开展RCT研究的问题需要真实世界报道。

“为什么会做真实世界研究？本质上是因为这个领域有很多临床实践的问题没有定论，我们临床医生把RCT比作一个实验室的小白鼠，拿非常干净的小白鼠研究出来的药上市之后，真正扩展到我们的真实世界人群中还会有非常多的问题需要解决。对于我们临床医生来说，真实世界研究最大的特点就是为了弥补传统临床实验的局限。有些研究其实并不需要一个研究设计的RCT，它需要的是一个非常高质量的真实性研究，这一块对我们临床医生来说是非常迫切的。”在她看来，真实世界研究的核心一是研究的设计，二是数据库的建立。要做这两件事需要跟很多专业机构合作，这就是医生多个维度多个领域的合作重点。

“真实世界证据（Real-Word Evidence，RWE）的价值贯穿包括监管领域在内的产品整个生命周期，探索RWE在不用业务场景下的解决路径对药企而言至关重要。“赛诺菲中国区医学部负责人谷成明博士作为药企代表，对此深有体会。通过对实际应用案例的归纳，他总结出RWE方案在药物适应症拓展、上市后研究、利用新技术发掘潜在适应症、提升疾病风险预测模型效率、为临床试验建立假设、选择潜在的目标人群等方面具有至关重要的作用。不过他也坦言，目前开展RWS仍然面临实际的困难和阻力，今后仍需要多方持续推动和政策的优化来探索新的方法和道路。

2020年3月，在乐城首先使用境内真实世界数据的医疗器械产品“青光眼引流管”获批上市，在国内医药领域引起广泛关注。本次论坛上，先声药业临床统计与数据管理负责人刘恋博士就借助海南真实世界研究支持进口药注册的例子，对真实世界研究的应用展开论述。他提出， “以CED两项指导原则《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》为指导，借助海南博鳌乐城先行区的特许政策，将海外特需进口药在先行区落地应用，并同步开展真实世界研究，利用真实世界数据，来支持药物在NMPA申报注册，是有可能为产品商业化上市提速的。“

如何进行真实世界数据治理

会上专家们不约而同地将目光聚焦到了真实世界数据治理的话题，艾静文博士指出，目前真实世界研究中存在医院数据质量不高的问题，“各医院目前的临床数据杂乱，非结构化，病人不固定，以至于现有数据几乎不可用。只有事先设计高质量研究方案，统一CRF表且长期追踪的前瞻队列才具有高等级的数据价值。”

宝花石医药科技副总经理边佳明博士认为，理想中的真实世界数据是完整的、连续的、标准化的、整齐的，但实际上现实中的真实世界数据是碎片的，不连续的、非标准的、分散的。

如何获取有价值的真实世界数据？“适用的真实世界证据的前提是，你要有一个非常适用且高质量的真实世界数据。”石药集团临床开发事业部副总裁夏凡博士提出，适用的真实世界数据包括两点，其一是相关性，其二是可靠性。相关性要考虑是否包含与临床试验结局相关的重要变量和信息，临床结局定义是否准确，相应的临床意义是否明了，RWD中的患者对于研究的目标人群是否具有代表性，以及是否和足够的时间和随访时间。另一方面，可靠性很重要的一点就是数据的完整性、准确性、一致性、合理性、透明性和可溯源性，同时也要有明确的数据收集流程和技术方法来保证质量。

“目前我们国家对医疗大数据的定位叫国家战略资源，要安全可控惠及于民，这是理所应当的，但是实际上开放融合、共建共享在目前还非常有难度。要想解决数据集成过程中的难题，关键点在于设计一个好的数据模型，为此首先需要打通院内外信息，这个过程离不开医疗服务提供者参与，同时还要不断提高医院信息系统的颗粒度，并以数据安全和患者隐私保护基础，运用灵活的工具（语言）达到最终目的。“边佳明博士结合数据集成中的众多难点问题给出了自己的解决建议。

“合成对照臂”落地应用的关键是什么

零氪科技首席数据科学家冯胜博士对中美2021年RWD指南做了比较，他指出美国FDA评估RWS核心在于五大模块，即人群、协方差、披露、结果、定时。而“人群”是中美指导原则间最大的不同，中国认为真实世界研究较传统的优势之一是具有更广泛的目标人群的代表性，因此在制定纳入和排除标准时，会应尽可能地符合真实世界环境下目标人群。而美国则更强调技术“精准描述”，人群是否合适由FDA定夺。“在评析指导原则时，冯胜博士还抛出了合成对照臂这一热点话题。

他指出目前监管存在降级“新药”合成对照臂方案的情况。合成对照臂是一种严格度处于“单臂”和“随机双盲对照”时间的设计，使用这种方式可以减少入组对照组的患者，或者不再需要入组对照组，可以有效提高效率，降低临床试验成本，加快新药上市的速度。2020年7月，美国FDA批准了世界第一个合成对照臂用于关键决策的临床试验。

作为全球知名的真实世界研究专家，冯胜博士曾在2020年11月，做过“真实世界研究——合成对照臂”主题报告。他通过详细剖析FDA指南，提出目前监管降级“新药”合成对照臂方案的原因在于数据。一是数据本身，二是用什么样的策略获取数据。什么样的合成对照臂方案才是FDA接受的？冯胜博士认为：“首先是临床研究队列和外部对照队列之间的数据质量不同；二是真实世界数据应该与临床数据实验数据相匹配；三是已知和未知的因素中能够引入偏差；三是结果可以被准确测量；四是需要对受试者进行最低限度的跟进；最后需要在外部对照队列中预先确定剂量。”

对此，夏凡博士认为，真实世界合成对照臂的落地从启动到数据评估、提取和治理以及分析都面临诸多问题。要顺利应用真实世界合成对照臂，首先需要进行动态的数据可行性评估与洞察，她建议首先要了解医院HIS系统数据库情况，并依据这些HIS系统构造真实世界研究数据库，在此基础上与专业的RWD数据处理公司合作，将HIS系统整合治理成RWD研究数据库，保障数据真实性，同时在后续工作中保障高效和有序的数据收集、提取和清理。另外还要基于全面考虑的样本量最终确定分析策略，恰当和充分的分析是RWD向RWE转化的关键。

本次沙龙上，作为组织方，零氪科技创始人兼CEO张天泽表示：“今天恰好是零氪成立7周年的特殊日子，七年创业的历程历历在目。零氪从创立之初就怀着care data，care life的使命，希望能够治理好数据，最终让每个患者因为高质量的真实世界数据而获益。真实世界数据和真实世界证据最近几年才被行业重视起来，但对于零氪而言，这个历程已经走过整整7年时间。我们从2015年起对第一个患者做随访，一直随访到了这名患者生命的终点，从此掀开了零氪在真实世界数据治理中对随访结果全力探索的征程。在这条创新道路上，零氪是一家通过不断试错成长起来的公司。我们在今后希望能够和各位同道一起，在这条目标越来越清晰的光明道路上，走得更快更好。

中国医药创新促进会秘书长冯岚女士对零氪在真实世界研究领域所做的工作做出充分肯定，并且回顾了药促会数据统计工作组过去的工作历程，同时也梳理了工作组未来的工作方向 “一是辅助国家药监局出台的数统相关的指导原则，并且辅助后续的落地以及解读工作，二是助力临床实验设计创新，三是聚焦临床试验数字化转型办法，四是增强行业内各方的沟通交流。”

此外，恒瑞医药统计负责人汪涛、Medidata咨询顾问中国区负责人黄天娇，百济神州上市后统计负责人廖珊妹，零氪科技执行副总裁、真实世界研究业务负责人郭彤博士也围绕真实世界研究的监管原则和应用实践展开了深入探讨。

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